Actualidad, Salud por Jose Luis Pereyra
Publicado 10 de Mayo de 2010
Un nuevo hallazgo del Instituto Ragon del MGH, MIT y Harvard podría tener implicaciones para el diseño de una vacuna eficaz contra el SIDA.
Anne Trafton, Oficina de prensa del MIT
Cuando las personas se infectan por el VIH, por lo general es sólo una cuestión de tiempo, salvo la intervención del medicamento, hasta que se desarrolle plenamente el SIDA. Sin embargo, un pequeño número de personas expuestas al progreso del virus del SIDA muy lentamente nunca desarrollan la enfermedad en absoluto.
A finales de 1990, los investigadores mostraron que un alto porcentaje de esas personas poseen VIH-inmune natural, que representan aproximadamente una de cada 200 personas infectadas, los portadores de un gen llamado HLA B57. Ahora, un equipo de investigadores del Instituto Ragon del Hospital General de Massachusetts, MIT y Harvard ha revelado un nuevo efecto que contribuye al gen la capacidad de este para conferir inmunidad.
El equipo de investigación, liderado por el Profesor Arup Chakraborty del MIT y el profesor Bruce Walker de Harvard, del MGH, encontraron que el gen HLA B57 hace que el cuerpo produzca más células asesinas T potentes – las células sanguíneas blancas que ayudan a defender al organismo de invasores infecciosos. Los pacientes con el gen tienen un mayor número de células T que se unen fuertemente a más piezas de la proteína del VIH que las personas que no tienen el gen. Esto hace que las células T tengan más probabilidades de reconocer las células que expresan proteínas del VIH, incluidas las versiones mutadas que se presentan durante la infección. Este efecto contribuye a un control superior de la infección por el VIH (y de cualquier otro virus que evoluciona rápidamente), pero también hace que esas personas sean más susceptibles a las enfermedades autoinmunes, en las cuales las células T atacan las propias células del cuerpo.
Estos nuevos conocimientos, que se describe en la edición en línea de Nature del 05 de mayo , podría ayudar a los investigadores a desarrollar vacunas que provoquen la misma respuesta al VIH que los individuos con HLA B57 , dice Walker, quien es director del Instituto Ragon y profesor de Harvard Medical School.
“El VIH se revela poco a poco así mismo “, dice Walker. “Este es otro punto a nuestro favor en la lucha contra el virus, pero tenemos un largo camino por recorrer.”
Resistencia natural
Chakraborty, un profesor de ingeniería química y biología que se especializa en estudios teóricos y computacionales del sistema inmune, llevó a cabo este estudio después de que Walker le dijo sobre el fenómeno de HLA B57-inducida por la vacuna. Chakraborty también estaba intrigada por el hecho de que las personas portadoras del gen HLA B57 también son más propensos a desarrollar enfermedades autoinmunes.
Chakraborty, Walker y sus colegas se centraron en las células T asesinas, uno de los dos tipos de células T que juegan un papel importante en la respuesta inmune. La mayoría de las células T asesinas son genéticamente únicas y reconocen las diferentes piezas de proteínas extrañas, conocidas como epítopos, que se adjunta a la superficie de las células que han sido infectadas por virus o bacterias.
Después de una toma de células T asesinas la bodega de una proteína, que se activa y empieza barriendo el cuerpo durante más células que expresan la misma proteína, por lo que puede provocar la muerte. También se clonan para producir un ejército de células T dirigidas al invasor.
El nuevo estudio del Instituto Ragon muestra que los individuos con el alelo gen HLA B57 producen un mayor número de células T asesinas que son una reacción cruzada, lo que significa que puede atacar a más de un epítopo asociado con el VIH, incluidos los mutantes que surgen de escapar activar las células T asesinas.
El descubrimiento ofrece la esperanza de que los investigadores pudieran diseñar una vacuna para ayudar a extraer las células T y reactivarlas en personas que no poseen el alelo gen HLA B57. “No es que no tienen células T, hay que reactivarlas “, dice Chakraborty. “Ellos los tienen, pero son mucho más raras, y pensamos que podrían ser inducidas a la acción con la vacuna adecuada.”
La obra es una valiosa contribución a la ‘comprensión de los científicos del VIH, dice David Baltimore, profesor de biología y ex presidente de Caltech.
“Este es un documento notable porque se parte de una observación clínica, se integra con las observaciones experimentales, genera un modelo de valor y se deriva del modelo de un profundo conocimiento del comportamiento del sistema inmune humano. Pocas veces se lee un documento que se extiende a la mente de manera tan sorprendente en este momento “, dice Baltimore, premio Nobel de fisiología, y medicina que estudia ahora el VIH y las interacciones de células T humanas.
Deshierbe a cabo
Chakraborty y sus colegas habían desarrollado previamente los modelos computacionales de desarrollo de células T en el timo, un órgano situado detrás del esternón a través del cual las células T deben pasar para convertirse en asesinas maduro. Hay que someterse a un proceso de selección destinado a eliminar a las células que podrían atacar las células del propio cuerpo (que muestran piezas de proteínas humanas en su superficie). Las células T también deben demostrar que pueden unirse débilmente a algunos fragmentos de la proteína humana. Sólo un pequeño porcentaje de células T pasan estas pruebas y se les permite abandonar el timo y circulan en el cuerpo para defenderse contra el virus, otras enfermedades, y las células cancerosas.
En el interior del timo, las células T están expuestas a los “auto-péptidos” – pequeñas proteínas de fragmentos humanos – a las proteínas HLA. Chakraborty y-compañeros de trabajo habían demostrado previamente que la diversidad de auto-fragmentos peptídicos presentados en el timo influye en el tipo de células T que una persona puede producir. El tipo y número de auto-péptidos expresados son determinados por los genes HLA, que tienen cientos de formas diferentes, incluyendo HLA B57. Cada persona puede transportar hasta seis de ellos (tres heredadas de cada progenitor).
Utilizando datos de estudios previos, el equipo de Ragon encontró que la proteína HLA B57 presenta menos tipos de auto-péptidos de HLA que otras proteínas más. (HLA B27 es otra proteína que presenta algunos tipos de auto-péptidos y también parece proteger contra el VIH y promueve desórdenes autoinmunes.) En este estudio, Chakraborty y el becario postdoctoral Elizabeth Lee y el estudiante graduado Andrej Kosmrlj, los autores del plomo del papel, utilizado su modelo de computadora para estudiar lo que ocurre al madurar las células T sólo están expuestas a una diversidad de pequeñas auto-péptidos en el timo.
Las células T con receptores que se unen fuertemente a cualquiera de los auto-péptidos en el timo se ven obligadas a someterse a un suicidio celular, debido a su potencial para atacar a las propias células del cuerpo. Chakraborty y compañeros de trabajo-mostró que esto significa que, para la mayoría de las personas, la mayoría de las células T del cuerpo tienen receptores que se unen a proteínas virales específicas a través de una serie de interacciones débiles, con cada interacción haciendo una contribución significativa a la unión. Por lo tanto, una sola mutación de un péptido del VIH potencialmente puede evadir la respuesta inmune.
Un escenario diferente se desarrolla en personas que poseen el alelo gen HLA B57. Utilizando su modelo informático, Chakraborty y sus colegas mostraron que, debido a los individuos las células T están expuestas a menos auto-péptidos en el timo, las células T con receptores que median la fuerte unión a las proteínas virales a través de unos pocos contactos importantes tienen más probabilidades de escapar el timo. Esto hace que estas células T tengan más reacción cruzada con péptidos mutantes dirigidos por VIH, ya que mientras los puntos en las proteínas virales no mutan, las células T siguen siendo eficaces. El modelo también mostró que una vez que las células T se liberan en el torrente sanguíneo, se puede atacar con eficacia las proteínas del VIH, aun cuando el virus muta.
Este modelo también explica por qué las personas con el alelo gen HLA B57 tienen problemas autoinmunes: Sus células T están más propensas a fijarse fuertemente a los péptidos humanos que no se encuentran en el timo.
El estudio computacional explico mucho el rompecabezas, pero también hizo una predicción: Los individuos con genes HLA que se traducen en una pantalla de menos auto-péptidos debe controlar el VIH (y otros virus como el virus de la hepatitis C) mejor. Para probar esta predicción, los investigadores estudiaron cerca de 2.000 pacientes – 1.100 “Los responsables del VIH” y 800 que evolucionaron normalmente a causa del SIDA, y confirmó que esto parece ser cierto.
“Un problema global horrible”
La fusión de los enfoques complementarios de los estudios clínicos, básicos de inmunología y cálculos raíces en la ingeniería y las ciencias físicas – ejemplificada por este estudio es parte de la misión del Instituto Ragon, fundado el año pasado para apoyar el descubrimiento de una vacuna eficaz contra el SIDA.
La idea es romper con la comunidad científica “silos” en la que el trabajo de muchos investigadores, dice Walker. “Debido a la financiación Ragon, Arup y yo tuvimos una conversación que jamás habría tenido de otra manera”, dice. “Nosotros probablemente nunca la habríamos conocido.”
Ahora hay una docena de investigadores que trabajan en algunos estudios financiados por el VIH-Ragon, y Walker cree que las nuevas colaboraciones pueden llevar a muchos éxitos más. “Hay gente ahí fuera que nunca han trabajado sobre los problemas del VIH que tienen algo que aportar de inmediato, y esto es un gran ejemplo de eso”, dice. “Todavía no hemos traído todo el potencial del conocimiento científico en tratar de hacer algo sobre el VIH, que sigue siendo un problema mundial horrible”.
La investigación también fue financiada en parte por el pionero de los Premio Director NIH Chakraborty. “La combinación de la comprensión fundamental de los mecanismos moleculares subyacentes a la función inmune con métodos computacionales para la digitalización de un gran número de secuencias ha permitido el desarrollo de una explicación convincente a un problema de gran importancia para la salud pública. Estos resultados de la investigación interdisciplinaria son uno de los objetivos de los NIH Director del programa de Pioneer Award “, dice Jeremy M. Berg, director del Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales.
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Ecologia: Flora, Fauna
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